Фармакологія та лікарська токсикологія

Порівняльний аналіз особливостей протеїн-лігандових взаємодій нестероїдних протизапальних препаратів як інгібіторів циклооксигенази

Л. С. Бобкова, Т. А. Бухтіарова, О. В. Середенко, О. Є. Ядловський — Wed, 08 May 2024 23:56:59 +0300

Сьогодні в усьому світі ведеться активний пошук шляхів потенціювання протизапального та знеболювального ефектів нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), а також підвищення їхньої безпечності. Відомо, що більшість НПЗП зворотно пригнічує активність циклооксигенази з різною селективністю щодо двох ізоформ. Особливості структури активного сайту обох ізоформ (подібність і специфічність), складність супрамолекулярних взаємодій НПЗП у сайті зв’язування та пов’язані з ними очікувані можливості безпеки НПЗП нового покоління залишаються актуальними й надалі вимагають нових пошуків і досліджень. Особливості міжмолекулярної взаємодії НПЗП як інгібіторів циклооксигенази є важливим елементом системи оцінки біологічних ефектів у медичних технологіях спрямованого пошуку нових біологічно активних речовин.

В активному сайті зв’язування циклооксигенази були визначені зони амінокислотних залишків, які є важливими для позиції ліганду. Загалом, за результатами дослідження виявлено, що в активному сайті зв’язування COX-1 і COX-2 такі амінокислотні залишки, як «Arg120, Val349, Leu352, Tyr355, Leu359» та «Tyr385, Trp387», «Phe518, Ile523», оточують молекули традиційних НПЗП. Вони є спільни- ми ознаками, що важливі для трьох визначених зон залишків: на вході до каналу (неселективного сайту зв’язування), каталітичного центру (сайту конкурентного інгібування) та сайту гідрофобних взаємодій поруч зі залишками Phe518/Ile523 (при закритому доступі до вторинної внутрішньої ніші в активному сайті зв’язування COX-1).Особливою ознакою активного сайту зв’язування COX-2 є зона з відкритим доступом до вторинної внутрішньої ніші зі залишком Arg499 (целекоксиб) або Arg513 (SC558 та еторикоксиб), яка забезпечує ліганд-ферментну взаємодію специфічних інгібіторів COX-2. Важлива ознака деяких лігандів (молекул НПЗП) полягала в інверсії їхньої позиції в COX-1 проти позиції в COX-2, що пояснює особливості їхніх фармакологічних властивостей.

Нова фармакологічна мішень XXI століття. G-квадруплекси нуклеїнових кислот: структура, властивості та біологія

Thu, 09 May 2024 00:00:00 +0300

В огляді наведено історію відкриття та вивчення, а також сучасні дані про будову, властивості та функції квадруплексів (G4) – найвивченіших неканонічних вторинних структур нуклеїнових кислот. G4, що виявлені в геномах усіх трьох доменів живого (археї, бактерії/віруси та еукаріоти), розподілені невипадково та відіграють плейотропну роль у багатьох трансакціях ДНК і РНК. G4 не тільки інгібують та/або ініціюють експресію генів, але й контролюють стабільність геному, залежно від їхнього конкретного розташування. Обговорюються умови процесів фолдингу та розплетення G4, які в нормальних клітинах є тимчасовими та ефективно контролюються ферментами – хеліказами, мутації яких асоційовані з розвитком онкологічних, нейродегенеративних й інших захворювань.

Структури G4-РНК, подібно до своїх G4-ДНК аналогів, дуже динамічні та відіграють важливу роль у безлічі молекулярних процесів, серед яких найзначущі функції мРНК – трансляція, сплайсинг, поліаденілювання та термінація. Цілком очевидно, що G4-РНК більш придатні до впливу фармакологічних агентів як молекули-мішені, оскільки вони відрізняються від G4-ДНК паралельною топологією, меншою гідратованістю, але більшою компактністю та термодинамічною стабільністю.

Невеликі молекули-ліганди, природного та/або штучного походження, що стабілізують G4 структури, розглядаються як перспективні фармакологічні агенти, що здатні ефективно впливати на численні внутрішньоклітинні процеси як у людини, так і в патогенів.

Гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь у механізмах причинно-наслідкового зв’язку посттравматичного стресового розладу з метаболічним синдромом як потенційна мішень фармакотерапії

В. М. Коваленко — Thu, 09 May 2024 00:00:00 +0300

Унаслідок травматичних подій часто розвивається посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) – складний соматичний, когнітивний і поведінковий стан, який характеризується повторюваністю надзвичайно травматичного досвіду та може призвести до значної професійної та міжособистісної дисфункції. Хоча ПТСР вважається переважно психіатричним станом, внаслідок неврологічних та ендокринних порушень він також характеризується супутніми соматичними захворюваннями, зокрема такими, як метаболічний синдром (МС). Аналіз проспективних досліджень лонгітюдного зв’язку між симптомами ПТСР і МС свідчить, що складність ПТСР пропорційна подальшому збільшенню тяжкості МС. Отже, постає питання щодо основних біологічних регуляторних механізмів, які спільно спричиняють ПТСР і МС і можуть бути враховані при розробці фармакотерапевтичних підходів до лікування ПТСР і пов’язаних з ним метаболічних дисфункцій.

Мета дослідження – аналіз та узагальнення даних наукової літератури щодо сучасних поглядів на механізми порушення регуляції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (HPA) осі, що лежать в основі розвитку ПТСР, а також залучені до метаболічних дисфункцій.

Частота коморбідності, яка виникає між МС і ПТСР, передбачає наявність внутрішніх неврологічних та ендокринних змін, а також змін у метаболізмі. Цей складний фенотип виникає в результаті взаємодії між генетичними й іншими біологічними та навколишніми факторами. Висунуто гіпотезу, що ПТСР розвивається за умов пошкодження природної здатності адаптуватися до стресу. На відміну від гострого стресу за ПТСР існує складна модуляція основних медіаторів реакції HPA на стрес і тривогу, що беруть участь у регуляції центральної та вегетативної нервових систем, включаючи посилення гальмівних систем зворотного зв’язку та пригнічення HPA осі. Внаслідок модифікації чутливості рецепторів до нейромедіаторів і/або профілю експресії ключових генів може виникати дисбаланс рівнів рецепторів, відповідальних за ініціацію стресових реакцій або, навпаки, за відновлення гомеостазу.

Зміни деяких характерних властивостей МС, що спостерігаються в осіб з ПТСР, підкреслюють схожість між цими двома розладами – обидві патології зазнають спільного впливу трьох метаболічних медіаторів: кортизолу, нейропептиду Y та окситоцину. Однак є деякі розбіжності: кортизол і нейропептид Y, сприяючи зниженню тяжкості ПТСР, водночас посилюють ожиріння, а опосередковане стресом вивільнення окситоцину одночасно знижує тяжкість обох станів. Наразі накопичено достатньо експериментальних даних, які свідчать про антидепресантні властивості антигіперглікемічних засобів з одного боку, а також про позитивний вплив селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на контроль рівня глюкози в крові пацієнтів з порушеннями метаболізму глюкози та масу тіла осіб з ожирінням.

Підкреслено актуальність поліфармакологічної стратегії для підвищення ефективності лікарських засобів за лікування коморбідних ментальних і фізичних розладів.

Вплив антикоагулянтів прямої дії на процеси метастазування

О. М. Пуськов, М. А. Мунько, Т. А. Карацуба — Thu, 09 May 2024 00:00:00 +0300

В огляді відображено теперішній стан досліджень антиметастатичної активності антикоагулянтів прямої дії, зокрема нефракціонованого гепарину (НФГ) і низькомолекулярних гепаринів (НМГ).

Детально розглянуто антиметастатичні ефекти таких НМГ, як тинзапарин, дальтепарин, надропарин, еноксапарин, ревіпарин, беміпарин, окремий розділ присвячено узагальненню механізмів антиметастатичних впливів зазначених антикоагулянтів.

Мета дослідження – аналіз та узагальнення даних літератури щодо антиметастатичної активності антикоагулянтів прямої дії (НФГ і НМГ).

Розглянуті експериментальні дані свідчать, що НФГ і НМГ запобігають метастазам і зменшують ріст первинної пухлини, збільшують виживання на моделях метастазуючих пухлин у тварин. Клінічні дані щодо використання НФГ і НМГ у хворих з онкопатологією, зокрема за метастазування, виявились менш вагомими. Крім того в разі застосування НФГ і НМГ у хворих на злоякісні новоутворення існує небезпека виникнення кровотеч.

Конструювання комплексних препаратів, що містять цитостатик і НМГ, є багатообіцяючим шляхом створення антиметастатичних засобів. Моделлю, що найчастіше використовувалась для вивчення антиметастатичної дії НФГ і НМГ in vitro та на тваринах, була меланома B16F10. Серед механізмів антиметастатичної активності антикоагулянтів прямої дії найвагомішими, на наш погляд, є пригнічення лімфангіогенезу, інгібування гепаранази та P-селектину, гальмування ангіогенезу.

Зважаючи на те, що серед антикоагулянтів прямої дії з’являються нові, більш безпечні засоби, доцільне подальше вивчення їхнього впливу на процеси метастазування.

Порівняння впливу простатопротекторів на стан ендотелію судин у щурів з хронічним простатитом

Б. В. Приступа, С. І. Богату, І. Ю. Бойко, Л. М. Унгурян — Thu, 09 May 2024 00:00:00 +0300

Порушення гемодинаміки та мікроциркуляції в тканинах передміхурової залози (ПЗ) внаслідок ендотеліальної дисфункції є одним з провідних патогенетичних механізмів розвитку хронічного простатиту. Тому лікувальна ефективність сучасних простатопротекторів значною мірою визначається їхньою здатністю коригувати подібні патологічні зміни в тканинах ПЗ за умов запалення.

Мета дослідження – порівняльне вивчення впливу простатопротектора на основі лікарської рослинної сировини якірців сланких трібестану та комплексу регуляторних пептидів тваринного походження простатилену на стан ендотелію судин у щурів з хронічним простатитом (ХП).

У досдідженні порівнювали вплив поширених простатопротекторів – трібестану та простатилену на стан ендотелію судин на моделі ХП у щурів. Модель ХП у щурів відтворювали одноразовим ректальним уведенням 1,0 мл суміші скипидару з 10 % димексидом у співвідношенні 1 : 4. Простатопротектори (трібестан і простатилен) застосовували одноразово щоденно протягом 30 діб після уведення тваринам флогогену.

Показано, що за умов ХП у щурів розвивається ендотеліальна дисфункція: змінюється вміст S-нітрозотіолів (S-NO) й ендотеліну-1, співвідношення вазодилатаційно-вазоконстрикторного потенціалу, а також спостерігається дисбаланс маркерів ендотеліальної дисфункції – активності еNO-синтази та іNO-синтази.

Дослідження показали, що трібестан в умовно-терапевтичній дозі 60 мг/кг за внутрішньошлунко- вого введення та простатилен у дозі 200 мкл/кг за внутрішньоочеревинного введення протягом 30 діб щурам з моделлю ХП з різною ефективністю стабілізують вміст S-NO й ендотеліну-1 у крові та коригують порушення функції ендотелію судин шляхом зменшення дисбалансу активності еNO-синтази й іNO-синтази. За умов експерименту трібестан характеризувався більш виразним ендотелій протекторним ефектом порівняно з простатиленом.

Особливості супрамолекулярної взаємодії 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]-тріазоло[4,3-а] азепінів з ізоформами циклооксигенази

О. Є. Ядловський, Л. С. Бобкова, О. Ю. Баглай, А. М. Демченко, Т. А. Бухтіарова — Thu, 09 May 2024 00:00:00 +0300

Відповідно до сучасних уявлень підходи, що засновані на пошуку нових інгібіторів СОХ, є одним з пріоритетних напрямів цілеспрямованого пошуку нових препаратів для контролю болю та запалення. Особливості міжмолекулярної взаємодії відомих нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) з ізоформами циклооксигенази є важливим елементом системи оцінки біологічних ефектів у медичних технологіях спрямованого пошуку нових біологічно активних речовин.

Мета дослідження – вивчення та порівняльний аналіз особливостей супрамолекулярних взаємодій похідних тріазоло-азепіну з циклооксигеназою (СОХ-1 і СОХ-2), визначення їхніх перспектив як потенційних НПЗП.

Особливості супрамолекулярної взаємодії тріазоло-азепінів як інгібіторів СОХ визначали за вільною енергією зв’язування, геометричними характеристиками лігандів та особливостями оточення досліджених молекул залишками амінокислот в активному сайті зв’язування кожної з ізоформ. Використання молекулярного докінгу для оцінки можливого механізму біологічної дії гетероциклічних сполук – похідних тріазоло-азепіну дозволило виявити особливості їхнього комплексоутворення з СОХ-1 і СОХ-2.

Похідні тріазоло-азепіну розміщуються в активному сайті зв’язування СОХ-1 і СОХ-2, який є характерним для молекул целекоксибу з СОХ-2 та диклофенаку, мофезолаку, целекоксибу з СОХ-1 відповідно. Досліджені тріазоло-азепіни в активному сайті зв’язування циклооксигенази (СОХ-1 і СОХ-2) розташовані в оточенні залишків амінокислот, які притаманні оточенню відповідних препаратів порівняння. Ключовою ліганд-ферментною взаємодією тріазоло-азепінів є позиція ліганду та його взаємодія в окремій області зі залишком Arg499, як це властиво для целекоксибу. Вільна енергія зв’язування досліджених комплексів співставна з такою препаратів порівняння.

Наявність характерної додаткової зони, що представлена залишками Arg499, Ala502, Ile503, Phe504 в їхніх комплексах з ЦОГ-2, дозволяє передбачати, що один з механізмів протизапальної дії досліджених сполук може бути опосередкований через взаємодію з COX-2.

Аналіз побічної дії місцевих анестетиків і визначення шляхів їхньої мінімізації

К. Г. Щокіна, О. В. Ткачова, Г. В. Бєлік, М. В. Савохіна — Thu, 09 May 2024 00:00:00 +0300

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, розвиток побічної дії ліків є однією з серйозних медичних проблем. Актуальність цієї проблеми підтверджується численними статистичними даними, які отримані в різних країнах світу.

Мета дослідження – аналіз асортименту на фармацевтичному ринку України препаратів для місцевої анестезії, доказової бази щодо їхньої клінічної ефективності та безпечності, моніторинг побічних ефектів, що викликали місцеві анестетики в Харкові та Харківській області в 2018–2021 роках, і надання рекомендації щодо мінімізації проявів побічних ефектів препаратів даної групи.

У дослідженні використовували методи спонтанних повідомлень, маркетингового аналізу, системного підходу та системного аналізу. Для аналізу клінічної ефективності та умов раціонального застосування місцевих анастетиків використовували відомі бази даних доказової медицини: Cochrane Library, Trip Database, PubMed. Ці бази даних містять систематизовану первинну та вторинну інформацію з конкретної клінічної проблеми щодо ефективності та безпеки різних медичних технологій.

Результати аналізу асортименту місцевих анестетиків на фармацевтичному ринку України показали, що в 2023 році на основі 9 міжнародних непатентованих найменувань місцевих анестетиків було представлено 65 торгових найменувань. Лідерами на ринку є препарати бупівакаїну та прокаїну (по 16 торгових найменувань) та препарати артикаїну в комбінаціях (13 торгових найменувань).

Результати аналізу карт-повідомлень з випадками побічних реакцій за 4 роки виявили, що більшість з них у вигляді запаморочення, слабкості, змін артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, набряку, свербежу, гіперемії в місці застосування зафіксовані в разі застосування препаратів лідокаїну, які є найзатребуванішими та популярними серед лікарів.

За даними систематичних оглядів встановлено основні напрями зменшення побічних ефектів місцевих анестетиків, такі як введення під ультразвуковим контролем, застосування найменш токсичних сучасних анестетиків ропівакаїну й левобупівакаїну (відсутні на ринку України), додавання до розчину анестетику речовин зі судинозвужувальними властивостями, використання комбінацій анестетиків тривалої та короткої дії.

Отримані результати дослідження можуть бути використані лікарями-практиками та організаторами охорони здоров’я для оптимізації місцевої анестезії.

ПАМʼЯТІ ВЧИТЕЛЯ Микола Петрович Скакун (31.01.1924–29.01.2006)

Thu, 09 May 2024 00:39:48 +0300

31 січня 2024 року виповнилось 100 років з дня народження Миколи Петровича Скакуна – видатного науковця та педагога, фундатора наукової школи фармакологів Тернопільського національного медичного університету імені І. Я. Горбачевського.

Кафедра фармакології Тернопільського медичного інституту була створена в липні-серпні 1957 року. Очолив її кандидат медичних наук, доцент, згодом – заслужений працівник вищої школи України, доктор медичних наук, професор Микола Петрович Скакун – завідувач кафедри фармакології в 1957–1991 роках, з 1991 року й до останнього дня свого яскравого життя – професор цієї кафедри.

Працелюбство завжди було опорою й основою життя М. П. Скакуна, а кредо – поспішати робити людям добро.

Відданий науці вчений, педагог і вихователь Микола Петрович Скакун назавжди залишиться гордістю колективу Тернопільського національного медичного університету імені І. Я. Горбачевського. Його іменем названо Навчально-науковий інститут фармакології, гігієни та медичної біохімії університету.

Федір Петрович Трінус | До 100-річчя з дня народження

Thu, 09 May 2024 00:44:14 +0300

25 лютого 2024 року виповнилось 100 років з дня народження знаного фармаколога та токсиколога, доктора медичних наук, професора, члена-кореспондента Національної академії наук України та Національної академії медичних наук України Федора Петровича Трінуса.

Наукова та організаційна діяльність Ф. П. Трінуса була відзначена званням заслуженого діяча науки і техніки України, лауреата Державної премії України та державними нагородами.

Пам’ятаємо..!

Запрошення до участі у науково-практичній онлайн-конференції молодих учених з міжнародною участю: «Актуальні питання фармакології та лікарської токсикології»,

Thu, 09 May 2024 00:50:07 +0300

Шановні колеги!
Запрошуємо Вас взяти участь у науково-практичній онлайн-конференції молодих учених з міжнародною участю: «Актуальні питання фармакології та лікарської токсикології», яка відбудеться в м. Києві 25–26 вересня 2024 року в ДУ «Інститут фармакології та токсикології НАМН України» (Посвідчення УкрІНТІ від 08.02.2024 № 157).

Участь у конференції безкоштовна!
Учасники конференції отримають сертифікати та змогу безкоштовно опублікувати тези та доповіді в журналі «Фармакологія та лікарська токсикологія», який виходить друком і розміщується на сайті https://pharmtox-j.org.ua/index.php/pharmtox-j/about/submissions

3 питань, пов’язаних з організацією та проведенням конференції, матеріалів для публікації та анкет – звертатися до Максима Мунька за тел. +38 (068) 510-52-43, для листування – email: munandmax@gmail.com.
Додатковий телефон: +38 (044) 456-81-90 і email: onmi@i.ua

Тези/статті для публікації в журналі «Фармакологія та лікарська токсикологія» та Анкету учасника потрібно надіслати до 5 серпня 2024 року.

Заздалегідь вдячні Вам за участь у конференції!