Експериментальне дослідження півкульної асиметрії антидепресивних ефектів амітриптиліну

Л. О. Громов, Л. Г. Гончар-Чердаклі, А. П. Ворожбит, Л. С. Тарнавська, В. Я. Пішель, О. К. Ярош
ДУ «Інститут фармакології та токсикології НАМН України», м. Київ

Зростаючі соціально-економічні навантаження в суспільстві вимагають, з одного боку, застосування великого арсеналу нейротропних засобів стимулюючого типу дії для підняття рівня працездатності, а з іншого, препаратів захисної лінії, до яких відносяться переважно препарати з антидепресивним впливом на ЦНС. Останні все частіше використовують при «синдромі вигорання, хронічної втоми, менеджера» і т. ін. [1–3]. Однак далеко не в усіх випадках ефективність таких засобів залишається однаковою для кожної людини, оскільки фармакологічною мішенню психотропних препаратів є різні ланки нейрохімічної передачі нервового імпульсу. Вони також можуть відрізнятися в окремих півкулях головного мозку пацієнтів за умов наявності морфо-функціональної асиметрії [4–8].

В основі мозкової півкульної латералізації лежать генетично детерміновані морфологічні, функціональні та нейрохімічні відмінності великих гемісфер. У зв’язку з цим важливим є дослідження в експерименті ефективності психофармакологічних засобів за умов переважання функціональних можливостей реагування однієї з півкуль мозку [9–11].

Мета дослідження – визначення специфічної антидепресивної активності амітриптиліну залежно від його переважного впливу на півкулі головного мозку.

Матеріали та методи. Дослідження проведені на статевозрілих безпородних білих мишах-самцях масою 18–25 г, отриманих з ПП «Біомодельсервіс». Для вивчення домінуючої чутливості до амітриптиліну неокортикальних ділянок лівої або правої півкулі головного мозку тварин їх поділяли на 2 групи: контрольну та піддослідну. Піддослідних тварин використовували для формування моделі розповсюдженої депресії з тимчасовим зворотним функціональним «вимкненням» однієї з півкуль мозку шляхом накладення на неї 25 % розчину калію хлориду, приготовленого ex tempore [12, 13]. Через 48 год після «вимкнення» однієї з півкуль мишам піддослідної групи внутрішньоочеревинно (в/о) вводили амітриптилін у дозі 7,5 мг/кг та порівнювали ступінь депресії з ефектами амітриптиліну в контрольних мишей без аплікації калію хлориду.

Ефективність амітриптиліну як антидепресанта визначали методом «підвішування за хвіст» (tail suspension test), який ґрунтується на оцінці поведінки тварини, що піддана короткостроковому, але неминучому стресу від перебування в підвішеному стані [13]. Визначали періоди нерухомості («завмирань», іммобілізації) як відсутність ініційованих рухів лише з допустимим пасивним коливанням тіла, латентні періоди настання першого завмирання після початку підвішування та сумарну тривалість іммобілізацій. Вплив амітриптиліну порівнювали зі змінами показників у контрольній групі тварин, яким вводили в еквівалентному об’ємі воду.

Експериментальні дані двох груп порівнювали з визначенням достовірної різниці за критерієм Стьюдента при р < 0,05 [14, 15].

Результати та їх обговорення. Отримані результати в експериментах з визначення впливу амітриптиліну на мишей контрольної групи (без аплікації калію хлориду) та тварин з почерговим функціональним «вимкненням» лівої чи правої великої півкулі головного мозку надано в таблиці.

Таблиця

Показники «tail suspension test» у мишей-самців за умов калієвої депресії неокортикальних ділянок лівої або правої півкулі головного мозку та впливу амітриптиліну, M ± m

Експериментальна група

Показники стану психічної депресії

n

латентний період 1-го епізоду, с

кількість

епізодів іммобілізації

загальна тривалість іммобілізації, с

Контроль (вихідні дані)

10

56,2 ± 10,8

8,5 ± 1,3

118,2 ± 13,7

Контроль (після введення Амітриптиліну, 7,5 мг/кг)

10

117,0 ± 22,8*

7,2 ± 1,1

96,4 ± 18,9

Калієва депресія неокортексу лівої півкулі мозку

10

23,6 ± 2,7*

25,8 ± 1,4*

236,5 ± 15,9*

Калієва депресія неокортексу лівої півкулі мозку + Амітриптилін, 7,5 мг/кг

10

56,2 ± 11,7**

7,4 ± 0,8**

131,4 ± 22,4**

Калієва депресія неокортексу правої півкулі мозку

9

127,0 ± 31,9

5,4 ± 1,4

68,2 ± 17,5*

Калієва депресія неокортексу правої півкулі мозку + Амітриптилін, 7,5 мг/кг

6

23,5 ± 4,4#

11,5 ± 1,5#

139,2 ± 21,7#

Примітка. *Р < 0,05 відносно контролю, **Р < 0,05 відносно показників калієвої депресії лівої півкулі, #Р < 0,05 відносно показників калієвої депресії правої півкулі, n – кількість тварин у групі.

Проведені досліди показали, що в мишей контрольної групи в тесті «підвішування за хвіст» (tail suspension test) реєстрували наступні вихідні показники: латентний період (ЛП) першої іммобілізації становив у середньому (56,2 ± 10,8) с, кількість випадків зависань (КЗ) – 8,5 ± 1,3, а їхня загальна тривалість (ТЗ) була на рівні (118,2 ± 13,7) с.

Амітриптилін, введений прооперованим мишам без функціонального вимкнення півкуль мозку (контроль), викликав класичний антидепресивний ефект, який проявлявся суттєвим подовженням ЛП з (56,2 ± 10,8) с до (117,0 ± 22,8) с (р < 0,05) і тенденцією до зниження кількості та тривалості епізодів зависань.

Після аплікації розчину КСl на поверхню кори лівої півкулі мозку й її функціонального вимкнення ефективність антидепресивного впливу амітриптиліну змінилася наступним чином: реєстрували достовірне зменшення тривалості ЛП порівняно з дією препарату в контрольній групі мишей з (117,0 ± 22,8) с до (56,2 ± 11,7) с, тобто ефект знизився більше, ніж удвічі. Суттєвих змін кількості епізодів завмирань порівняно з дією амітриптиліну на тварин без вимкнення лівої півкулі не спостерігали, а загальна тривалість випадків завмирань мала тільки тенденцію до подовження.

Натомість функціональне вимкнення правої півкулі викликало значно виразнішу зміну антидепресивної ефективності амітриптиліну. Так, тривалість ЛП до першого завмирання зменшилася порівняно з ЛП у тварин без аплікації калію хлориду більше, ніж у 5 разів. Суттєво зросла кількість зависань, які реєстрували частіше в 2,1 разу, а їхня сумарна тривалість виросла в 2 рази.

Зміни ефективності амітриптиліну при функціональному вимкненні однієї з півкуль наведено на рисунку.

Рисунок. Антидепресивна ефективність амітриптиліну (в/о 7.5 мг/кг) за показниками тривалості латентного періоду (1), кількості зависань (2) і загальної тривалості зависань (3) при функціональному вимкненні лівої (лівий стовпчик) і правої (правий стовпчик) півкулі головного мозку мишей, % до показників ефектів амітриптиліну

З рисунку видно, що розповсюджена калієва депресія лівої півкулі викликала зміну антидепресивної активності амітриптиліну значно меншу і тільки за показником тривалості латентного періоду до першого зависання. Наведені дані свідчать, що функціональне вимкнення правої півкулі значно сильніше вплинуло на специфічну активність амітриптиліну ніж калієва депресія лівої гемісфери.

Аналіз отриманих результатів свідчить, що за умов введення амітриптиліну на фоні аплікації розчину калію хлориду і функціонального вимкнення півкуль антидепресивна ефективність препарату суттєво змінюється, однак по різному. Після вимкнення лівої півкулі специфічний вплив амітриптиліну зменшується за показником тривалості ЛП до першого зависання в 2,1 разу, без суттєвого зменшення кількості завмирань та їхньої загальної тривалості. Натомість, депресія правої гемісфери викликала значно суттєвіше зменшення активності: тривалість ЛП подовжувалася в 5,4 разу, а зменшення кількості завмирань та їхньої загальної тривалості зростало в 5,4 та 2,0 разу відповідно.

На основі цих даних можна вважати, що вимкнення правої півкулі спричинило майже повну втрату антидепресивної активності амітриптиліну, що може вказувати на його переважний вплив на праву гемісферу мозку, тобто його антидепресивний механізм реалізується через центральні механізми переважно правої половини мозку.

Виявлені факти правопівкульного механізму дії амітриптиліну передбачають його раціональне клінічне використання в пацієнтів з депресивними станами, викликаними переважаючою функціональною активністю правої гемісфери, оскільки препарат у них може виявитися більш ефективним і, навпаки, – може мати менший терапевтичний вплив на хворих з «лівопівкульними» депресивними станами. Такий «півкульний» підхід до вибору та призначення фармакологічних засобів може значно покращити ефективність препаратів, зменшити кількість і тяжкість побічних явищ та необхідність підвищення доз нейротропних засобів [16–19].

Висновки

1. Введення амітриптиліну на фоні функціонального вимкнення правої півкулі головного мозку викликає більше зниження показників розвитку депресивного стану, ніж за умов пригнічення лівої півкулі, що може свідчити про переважаючу дію антидепресанту на неокортекс правої мозкової гемісфери.

2. На основі аналізу отриманих експериментальних даних можна припустити, що за клінічних умов призначення амітриптиліну буде більш ефективним у пацієнтів з розташуванням патологічного вогнища в неокортексі правої півкулі головного мозку.

1. Арцимович Н. Г. Синдром хронической усталости / Н. Г. Арцимович, Т. С. Галушина. – М. : Научный мир, 2002. – 220 с.

2. Afari N. Chronic fatigue syndrome: A review / N. Afari, D. Buchwald // Am. J. Psychiatry. – 2003. – V. 160, № 2. – P. 221–236.

3. Дюкова Г. М. Астенический синдром: проблемы диагностики и терапии / Г. М. Дюкова // Эф. неврология и психиатрия. – 2012. – № 1. – С. 16–22.

4. Заика А. П. Межполушарная ассиметрия нейромедиаторов в мозгу белых крыс / А. П. Заика, Л. А. Громов // Укр. біохім. журн. – 1987. – Т. 59, № 5. – С. 84–86.

5. Громов Л. А. Межполушарная психофармакология / Л. А. Громов, О. А. Евтушенко, И. Н. Танасова // Журнал АМН України. – 2007. – Т. 13, № 1. – С. 346–353.

6. Кузнецова С. М. Полушарные особенности изменений содержания основных метаболитов в лобной и затылочной области головного мозга у больных среднего возраста, перенесших ишемический инсульт, в восстановительный период / С. М. Кузнецова, Д. В. Шульженко // Проблемы старения и долголетия . – 2007. – Т. 6, № 1. – С. 49–54.

7. Hemispheric asymmetry of visual scene processing in the human brain: Evidence from repetition priming and intrinsic activity / W. D. Stevens, I. Kahn, G. S. Wig, D. L. Schacter // Cereb Cortex. – 2012. – V. 22, № 8. – Р. 1935–1949.

8. Влияние аминотиоловых антигипоксантов на межполушарную асимметрию головного мозга / В. В. Михеев, В. В. Марышева, Б. Н. Богомолов, Л. В. Жукова-Уильямс // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. – 2012. – № 1. – С. 51–53.

9. Capper-Loup C. Hemispheric lateralization of the corticostriatal glutamatergic system in the rat / C. Capper-Loup, D. Rebell, A. Kaelin-Lang // J. Neural. Transm. – 2009. – V. 116, № 9. – P. 1053–1057.

10. Новоселова Н. Ю. Межполушарная асимметрия содержания фосфолипидов синаптосом мозга крыс / Н. Ю. Новоселова, Н. С. Сапронов // Асимметрия. – 2012. – Т. 6, № 3. – С. 23–309.

11. Morenkov E. D. Distribution of monoamines and their metabolites in both sides of the rat brain and its relation with functional motor asymmetry // E. D. Morenkov, V. S. Kudrin // Журнал асимметрия. – 2013. – Т. 4. – С. 12–21.

12. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. Хьюстон. – М. : Высш. шк., 1991. – 399 с.

13. Cryan J. F. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity. A review for pharmacological and genetic studies in mice / J. F. Cryan, C. Mombereau, A. Vassout // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. – 2005. – V. 129, № 4–5. – P. 571–625.

14. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. – М. : Медиосфера, 2000. – 312 с.

15. Лапач С. Н. Статистика в науке и бизнесе / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. – К. : Морион, 2001. – 640 с.

16. Кузнецова С. М. Полушарные особенности постинсультной реорганизации метаболизма и церебральной гемодинамики / С. М. Кузнецова // Матер. Всерос. конф. с межд. уч. – Москва, 2–3.12.2010. – С. 182–186.

17. Arya R. Pharmacotherapy of Focal Epilepsy in Children: A Systematic Review of Approved Agents / R. Arya, T. A. Glauser // CNS Drugs. – 2013. – V. 27, № 4. – Р. 273–286.

18. Гончар-Чердаклі Л. Г. Доминатное лево-правополушарное действие антиконвульсантов в условиях распространяющейся калиевой депрессии полушарий мозга белых мышей / Л. Г. Гончар-Чердаклі // Фармакологія та лікарська токсикологія. – 2013. – Т. 34, № 3. – С. 12–17.

19. Kenyon K. Carbamazepine treatment of generalized tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy / K. Kenyon, S. Mintzer, M. Nei // Seizure. – 2014. – V. 23, № 3. – Р. 234–236.

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer