Хронофармакологічні особливості дії вольтарену

С. М. Дроговоз1, С. В. Дмитренко1, А. Л. Штробля2, Е. М. Вашкеба-Бітлер2
1Національний фармацевтичний університет, м. Харків
2Ужгородський національний університет

З кожним роком зростає кількість звернень до лікарів з приводу захворювань, зумовлених запаленням, таких як остеоартрит, ревматоїдний артрит, ревматизм. За оцінками спеціалістів станом на 2009 рік у США на подібні ревматичні захворювання страждало близько 49 млн чоловік, у тому числі на артрит – 26,7 млн, на ревматоїдний артрит – 2,7 млн. До 2020 року очікується зростання кількості таких хворих до 59 млн [15].

Основою традиційної протизапальної терапії є нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) [6, 7, 9].

Однак, не зважаючи на широкий асортимент НПЗП, у світі продовжуються інтенсивні дослідження з пошуку нових та модифікації існуючих протизапальних ліків, а також оптимальних терапевтичних схем призначення НПЗП з метою підвищення їхньої ефективності та безпечності. Це пов’язано з тим, що сучасні НПЗП у більшості мають побічні ефекти, які обмежують їхнє застосування [1, 5].

Одним з шляхів підвищення ефективності та безпечності терапії запальних захворювань є застосування хронотерапевтичних методів, що передбачають прийом препаратів за кілька годин до акрофази (максимальної вираженості) симптомів захворювання [4, 14].

Мета дослідження – вивчити хронофармакологічні особливості дії вольтарену за умов запалення.

Матеріали та методи. Об’єктом дослідження була протизапальна активність препарату групи НПЗП – вольтарену (неселективного інгібітора ЦОГ) виробництва Novartis (Швейцарія), хронопортрет якого вивчали на класичній експериментальній моделі – карагеніновому набряку в щурів. Запалення (набряк) викликали субплантарним введенням 0,1 мл 1% розчину карагеніну о 22:00, так як щурам притаманний нічний хронотип життєдіяльності. Вольтарен вводили в дозі 8 мг/кг за 1 год до акрофази запального набряку [3], яка була попередньо встановлена для кожного сезону року шляхом проведення окремого досліду лише із запальним агентом. Вимірювання розмірів набряку в умовних одиницях (у. о.) проводили механічним онкометром за О. С. Захаревським, щогодинно протягом 12 год з моменту введення карагеніну.

Протизапальну активність оцінювали у відсотках за ступенем зменшення набряку у тварин, які отримували вольтарен, порівняно з групою контрольної патології [3].

При оцінці показників хронограм визначали акрофазу – час найбільшого значення набряку лапи в щура [10], амплітуду – величину набряку в період акрофази (вираховували за різницею розмірів лапи щура до й після введення карагеніну та вольтарену). Мезор (середній рівень досліджуваного показника – набряку за 1 цикл) характеризував швидкість зникнення набряку.

Досліди проводили протягом жовтня, січня, квітня та липня, оскільки в ці місяці сезонні біоритми організму найстійкіші та якнайкраще відображають стан організму, притаманний певному сезону [10, 12, 13]. Досліди були повторені тричі протягом вказаних періодів з метою виявлення можливих випадковостей та підтвердження відтворюваності результатів. Результати оброблено статистично з використанням параметричного критерію Ньюмена-Кейлса. Відмінності між показниками вважали достовірними при p < 0,05.

Результати та їх обговорення. Залежно від сезону року були отримані результати, які надані на рисунках 1–4 та в таблиці.

При введенні карагеніну восени акрофазу запального набряку (55,6 ± 1,25) у. о. спостерігали на 5 год після введення карагеніну, тоді як взимку її спостерігали на 4, а весною та літом – на 3 год (рис. 1). Отже, набряк восени розвивався найповільніше порівняно з іншими сезонами, амплітуда на 5 год досліду (акрофаза) після введення карагеніну становила – (23,5 ± 1,05) у. о. Мезор величини набряку під дією карагеніну становив (43,85 ± 0,80) у. о. Зменшення набряку проходило теж повільно: набряк не зникав протягом 24 год після введення карагеніну. Активність дії вольтарену на піку запального процесу (5 год дії карагеніну) становила (63,42 ± 3,99) %, а у наступні години спостереження – у середньому (67,58 ± 0,23) %. У цілому за весь час дії восени активність вольтарену склала (67,06 ± 0,51) % (таблиця). Мезор величини набряку під дією вольтарену складав (40,38 ± 0,33) у. о., що на 3,47 у. о. менше порівняно з групою контрольної патології, що свідчить про швидкість протизапальної дії препарату.

Рис. 1. Активність карагеніну та вольтарену восени

Таблиця

Сезонні хроноритми протизапальної дії вольтарену

Сезон

Активність на піку запального процесу (акрофази), %

Середня активність за весь час спостереження, %

Осінь

63,42 ± 3,99

67,06 ± 0,51

Зима

61,27 ± 2,62

66,52 ± 1,23

Весна

42,13 ± 6,25*

40,32 ± 0,62*

Літо

29,48 ± 4,93*

27,54 ± 0,34*

Примітка. *Відмінності достовірні відносно показників осені та зими (p < 0,05).

Взимку акрофазу запального набряку спостерігали на 4 год, тобто на 1 год раніше, ніж восени, але її величина достовірно не відрізнялася від величини набряку в осінній сезон, і склала (51,5 ± 0,33) у. о. (рис. 2). Отже, набряк розвивався на 1 год швидше, ніж восени, але повільніше на 1 год, ніж весною та літом (акрофазу спостерігали на 3 год). Амплітуда набряку в акрофазу (на 4 год) становила (19,17 ± 0,61) у. о., але інтенсивність набряку була меншою порівняно з осінню та літом – (23,5 ± 1,05) у. о. і (32,14 ± 0,94) у. о. відповідно. Мезор величини набряку під дією карагеніну становив (41,92 ± 0,18) у. о., тобто достовірно не відрізнявся від осіннього показника – (43,85 ± 0,80) у. о. Набряк зменшувався найшвидше порівняно з осінньою та весняною групами: уже на 6 год досліду (через 2 год після акрофази) набряк зменшився на 7 у. о. порівняно з акрофазою, а на 12 год досліду – на 12,67 у. о., у той час як восени через 2 год після акрофази набряк зменшився на 4,1 у. о., а на 12 год досліду – на 8,6 у. о., весною – на 2,67 у. о. та на 9,92 у. о., а літом – на 6,43 у. о. та на 17 у. о. відповідно. Активність дії вольтарену на піку запального процесу становила (61,27 ± 2,62) %, а у наступні години спостереження – (67,18 ± 1,07) %. У цілому за весь час дії взимку активність вольтарену склала (66,52 ± 1,23)% (таблиця), тобто достовірно не відрізнялася від осіннього рівня. Мезор величини набряку під дією вольтарену становив (38,46 ± 0,36) у. о., що на 3,42 у. о. менше порівняно з групою контрольної патології, але достовірно не відрізнявся від осінніх показників.

Рис. 2. Активність карагеніну та вольтарену взимку

Таким чином, активність досліджуваного препарату восени та взимку приблизно однакова – (67,06 ± 0,51) % і (66,52 ± 1,23) % відповідно, що свідчить про схожі механізми розвитку запального процесу та однаковий вплив на останній вольтарену, тому призначати препарат у ці сезони можна в однакових дозах (таблиця).

Весною акрофазу запального набряку спостерігали на 3 год після введення карагеніну, тобто на 1 год раніше, ніж взимку і на 2 год раніше порівняно з осіннім сезоном, її величина склала (53,75 ± 1,54) у. о. (рис. 3). Швидкість розвитку набряку була найбільшою (акрофазу спостерігали вже на 3 год після введення карагеніну, тоді як взимку – на 4, а восени – лише на 5 год), амплітуда на 3 год після введення флогогену становила (19,25 ± 1,48) у. о. Мезор величини набряку під дією карагеніну становив (44,13 ± 0,86) у. о. Набряк зменшувався найповільніше порівняно з набряком у інші сезони: через 2 год після акрофази набряк зменшився лише на 2,67 у. о. порівняно з акрофазою, тоді як восени – на 4,1 у. о., взимку – на 7 у. о., а літом – на 6,43 у. о. На 12 год спостереження набряк весною зменшився на 9,92 у. о. порівняно з акрофазою, що є дещо більшим значенням порівняно з 8,6 у. о. восени, але меншим ніж 12,67 у. о. взимку і 17 у. о. влітку. Активність дії вольтарену на піку запального процесу становила (42,13 ± 6,25) %, що є достовірно меншим показником порівняно з (63,42 ± 3,99) % восени і (61,27 ± 2,62) % взимку. Загалом за весь час дії весною активність вольтарену склала (40,32 ± 0,62) %, що також є достовірно нижчим показником порівняно з (67,06 ± 0,51) % восени та (66,52 ± 1,23) % взимку (таблиця). Мезор величини набряку під дією вольтарену становив (41,17 ± 0,72) у. о., що на 2,96 у. о. менше порівняно з групою контрольної патології.

Рис. 3. Активність карагеніну та вольтарену весною

Влітку акрофазу запального набряку спостерігали на 3 год після введення карагеніну, тобто аналогічно весні, та на 1 год раніше, ніж взимку і на 2 год раніше порівняно з осіннім сезоном, її величина склала (64,00 ± 0,80) у. о. (рис. 4). Швидкість розвитку набряку була аналогічною весняному сезону (акрофазу спостерігали на 3 год після введення карагеніну, тоді як взимку – на 4, а восени – лише на 5 год). Амплітуда на 3 год після введення флогогену становила (32,14 ± 0,94) у. о. що є найбільшим показником порівняно з (19,25 ± 1,48) у. о. весною, (23,5 ± 1,05) у. о. восени і (19,17 ± 0,61) у. о. взимку. Мезор величини набряку під дією карагеніну становив (47,93 ± 0,5) у. о. Швидкість зменшення набряку достовірно не відрізнялася від зимового сезону, але була дещо більшою порівняно з весною та осінню: через 2 год після акрофази набряк зменшився на 6,43 у. о. порівняно з акрофазою, тоді як восени – на 4,1 у. о., весною – на 2,67 у. о., а взимку – на 7 у. о. На 12 год спостереження набряк влітку зменшився на 17 у. о. порівняно з акрофазою, що є найбільшим значенням порівняно з 8,6 у. о. восени, 12,67 у. о. – взимку і 9,92 – весною. Активність дії вольтарену на піку запального процесу становила (29,48 ± 4,93) % що є достовірно найменшим показником порівняно з (63,42 ± 3,99) % восени, (61,27 ± 2,62) % взимку і (42,13 ± 6,25) % весною. У цілому за весь час дії влітку активність вольтарену склала (27,54 ± 0,34) %, що також є достовірно найнижчим показником порівняно з (67,06 ± 0,51) % восени, (66,52 ± 1,23) % взимку і (40,32 ± 0,62) % весною (таблиця). Мезор величини набряку під дією вольтарену становив (43,84 ± 1,72) у. о., що на 4,09 у. о. менше порівняно з групою контрольної патології.

Рис. 4. Активність карагеніну та вольтарену влітку

Причини зміни активності вольтарену в різні сезони року можна пояснити особливостями біологічних ритмів мелатоніну та кортизолу. Восени й взимку, коли сонячного світла мало, мелатоніну синтезується більше [10], а ендогенних глюкокортикоїдів менше, і за рахунок цього у вольтарену зимою та восени спостерігається сильніший протизапальний ефект. Весною та літом, навпаки, мелатоніна синтезується менше, а кортизолу більше. З протизапальною дією останнього може бути пов’язано зниження ефективності вольтарену. Також весною та літом підвищується судинна проникність, механізми виникнення якої можуть не бути пов’язаними із запальним процесом, і, як наслідок, активність НПЗП буде значно менше очікуваної. Визначені хронофармакологічні особливості протизапальної дії вольтарену необхідно коректно екстраполювати на людину, враховуючи притаманний щурам нічний тип життєдіяльності.

Висновки

1. Встановлено, що протизапальна (протинабрякова) активність вольтарену приблизно однакова восени та взимку, тому препарат можна призначати в однакових дозах.

2. Весною та літом протизапальна активність вольтарену значно нижча, що може потребувати підвищення дози для досягнення необхідного ефекту або призначення інших протизапальних засобів, наприклад, глюкокортикостероїдів.

3. Раціонально продовжити вивчення хронофармакологічних особливостей не тільки вже існуючих протизапальних засобів, але й тих, що знаходяться в стадії розробки з метою оптимізації їхнього застосування для підвищення терапевтичної ефективності та мінімізації побічних ефектів.

1. Дзяк Г. В. Нестероидные противовоспалительные препараты / Г. В. Дзяк, А. П. Викторов, Е. И. Гришина. – К. : Морион, 1999.– 112 с.

2. Дмитренко С. В. Хронофармакологические аспекты терапии ревматоидного артрита / С. В. Дмитренко, С. М. Дроговоз // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матер. Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та мол. вчених (19–20 квітня 2012 р.). – Х. : НФаУ, 2012. – 724 с. – Т. 2, С. 370.

3. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. реком.; за ред. чл.-кор. АМН України О. В. Стефанова. – К. : Авіценна, 2001. – 528 с.

4. Дроговоз С. М. Запалення – десинхроноз і його хронотерапія / С. М. Дрововоз, С. В. Дмитренко // Клінічна фармація. – 2013. – Т. 17, №2. – С. 40–44.

5. Клінічна фармація: підручник / І. А. Зупанець, В. П. Черних, І. Г. Купновицька [та ін.]; за ред. В. П. Черниха, І. А. Зупанця, І. Г. Купновицької. – Х. : Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2013. – 912 с.

6. Насонова В. А. Диклофенак натрия (вольтарен): «золотой стандарт» среди неселективных противовоспалительных препаратов / Насонова В. А. // Consilium Provisorum. – 2004. – Т. 4, № 2. – С. 16–18.

7. Щекина Е. Г. НПВС – проблемы безопасности / Е. Г. Щекина, С. М. Дроговоз, В. В. Страшный // Провизор. – 2003. – № 4. – С. 8–11.

8. Щокіна К. Г. Експериментальне обґрунтування раціонального вибору сучасних і перспективних препаратів з протизапальною дією: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фармац. наук / Щокіна К. Г. – Харків, 2006 – 19 с.

9. Штрыголь С. Ю. Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения НПВП – селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 / С. Ю. Штрыголь // Провизор. – 2005. – № 2. – С. 37–42.

10. Хронофармакология наглядно (Хронофармакология в таблицах и рисунках): Справочник – учебное пособие / Дроговоз С. М., Раппопорт С. И., Кононенко А. В. [и др.]. – Харьков : Титул, 2014. – 128 с.

11. Cutolo M. [9] Solar lights effects on onset/relapses and circannual/circadian symptomology in rheumatoid arthritis / M. Cutolo // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – № 21. – P. 148–150.

12. Domiciliary self-measurement in rheumatoid arthritis and in the demonstration of circadian rythmicity / I. C. Kowanko, M. S. Knapp, R. Pownall, A. J. Swannel // Ann. Rheum. Dis. – 1982. – № 41. – P. 453–455.

13. Labreque G. Circadian variation of carrageenan paw edema in the rat / G. Labreque, F. Durè, P. M. Bèlanger // Life Sci. – 1981. – № 28. – P. 1337–1343.

14. Labrecque G. Biological rhythms in the inflammatory response and in the effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs / G. Labrecque, J. P. Bureau, A. E. Reinberg. // Pharmac. Ther. – 1995. – № 66. – P. 285–300.

15. http://www.rightdiagnosis.com/a/arthritis/stats.htm

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer