Синтез і протисудомна активність похідних 6-алкіл(аралкіл)-3-R-4H-[1,2,4]триазин-5-онів

Анотація

Епілепсія є одним з найпоширеніших серйозних захворювань мозку, яким страждають понад 70 мільйонів людей у всьому світі. Захворюваність на епілепсію має бімодальний розподіл з най- вищим ризиком у немовлят і старших вікових груп. Протиепілептичні препарати (ПЕП) є основним підходом до лікування епілепсії та дозволяють уникнути нападів приблизно в двох третин пацієн- тів. Із 1990-х років було представлено понад 15 ПЕП другого покоління, що розширює можливос- ті індивідуального лікування кожного пацієнта. Фармакотерапія, як правило, є достатньо ефек- тивною, однак приблизно від 20 до 30 % пацієнтів зрештою виявляються резистентними до неї, що суттєво погіршує загальну якість життя та обґрунтовує пошук нових більш ефективних анти- конвульсантів.

Мета дослідження – синтезувати, довести будову синтезованих сполук і вивчити протисудомну активність похідних 6-(трет-бутил)-3-R-4Н-[1,2,4]триазин-5-ону і 6-(41-метоксибензил)-3-R- 4Н-[1,2,4]триазин-5-ону порівняно з відомим антиконвульсантом ламотриджином на етапі первин- ного фармакологічного скринінгу.

Специфічну активність синтезованих сполук за їхнього внутрішньоочеревинного введення в дозах, які еквімолярні ЕД50 ламотриджину (10 мг/кг), оцінювали на моделі судом, що були викликані пентилентетразолом (коразолом) у білих лабораторних мишей. Також досліджували вплив сполук на поведінку тварин у тесті «Відкрите поле» та дротовому тесті.

Встановлено, що нові похідні 6-(трет-бутил)-3-R-4Н-[1,2,4]триазин-5-ону і 6-(41-метоксибен- зил)-3-R-4Н-[1,2,4]триазин-5-ону характеризуються наявністю протисудомної активності, помірної седативної дії та відсутністю м’язово-релаксуючого ефекту. Такі особливості фармакологічної дії нових сполук, а також структурна подібність до ламотриджину дозволяють припустити відсутність ГАМК-ергічного компоненту в реалізації їхньої специфічної активності. Протисудомна активність сполук і вплив на поведінку мишей у тесті «Відкрите поле» залежить від модифікації замісників як в третьому, так і в шостому положеннях гетероциклічного 1,2,4-триазинового кільця.

На моделі судом, викликаних уведенням мишам коразолу, досліджувані сполуки виявляють анти- конвульсивну активність, за якою деякі з них не поступаються препарату порівняння ламотриджину.