Несподівані ефекти старих ліків – антигіпоксичні властивості лактулози

Анотація

Зіткнувшись зі стрімкими витратами на розробку нових ліків, дослідники шукають шляхи перепрофілювання старих, тобто «...найпліднішою основою для відкриття нового препарату є почати зі старого препарату». Лактулоза – це добре відомий синтетичний цукор, який використовується для лікування запорів. Він не всмоктується в тонкому кишечнику та не розщеплюється ферментами людини. Лактулоза метаболізується в товстій кишці бактеріальною флорою до коротколанцюгових жирних кислот, моноцукрів, молочної та оцтової кислоти, летких жирних кислот, водню та метану. Проблема в тому, що все це відбувається в товстій кишці. Чи може щось подібне статися у розчині Кребса в умовах in vitro?

Проте лактулоза несподівано продемонструвала чітку здатність відновлювати спонтанну активність воротної вени щурів, пригнічену за умов гіпоксії in vitro. Лактулоза ефективно відновлює амплітуду пригнічених гіпоксією судинних скорочень, викликаних польовою електростимуляцією. Коли лактулозу додавали до перфузату перед гіпоксичним впливом й електричною стимуляцією, стимуляція викликала парадоксальне збільшення ізометричного тонусу.

Мета дослідження – експериментальна перевірка гіпотези про можливу антигіпоксичну дію препарату лактудози in vitro. Отримані попередні дані свідчать про те, що у відповідь на гіпоксію перш за все може брати участь плазматична мембрана гладеньком’язових клітин судин, а механізми енергозабезпечення скорочувального апарату не впливають настільки значно на цю реакцію.

Отримані результати показали, що однією з найвразливіших ланок ланцюга зв’язку збудження-скорочення в тканинах судин за гіпоксії є система пасивного трансмембранного транспорту Са2+. Імовірно цукри, які не гідролізуються живою клітиною, можуть мати біологічні ефекти за умов гіпоксії, що не пов’язані з їхнім впливом на субстрат. Як об’єкт дослідження було обрано дисахарид – лактулозу, що містить фруктозу та галактозу. В організмі, поза кишечником, немає ферментів, які могли б метаболізувати цей зв’язок і гідролізувати сполуку. Здається, якщо лактулоза має антигіпоксичну дію, то ця дія залежатиме виключно від неметаболічних факторів, що зробить значний внесок у розуміння фундаментальних механізмів розвитку гіпоксичних станів. Потенціалчутливий домен потенціалзалежних іонних каналів – це білкова структура, що важлива для сприйняття мембранної напруги та характеризується специфічними зарядженими амінокислотними залишками.

Зазвичай вважається, що молекули нейтральні та не несуть неспарених електронів. Заряджені молекули називаються молекулярними іонами (тобто, з неспареними електронами та ненасиченими валентностями). Таким чином, за певних змін умов навколишнього середовища (наприклад, рН) раніше нейтральна молекула може стати електрично зарядженою й таким чином набути здатності взаємодіяти з датчиком потенціалу в іонних каналах. Цікаво, що навіть якщо вуглевод не несе формального заряду, коли він зв’язаний, то здатен змінити діелектричне середовище, оскільки область, яка раніше була заповнена водою (за відсутності значних конформаційних змін), буде зайнята середовищем зі значно нижчою діелектричною константою. Таким чином, вуглеводи можуть діяти як універсальні електростатичні модулятори функції білка, навіть якщо їхнє зв’язування викликає незначні конформаційні зміни в молекулі білка або взагалі не викликає їх.

Таким чином, слід зазначити той факт, що лактулоза має антигіпоксичні властивості, не викликає сумнівів. З точки зору клініциста, це вже добре. Сполука добре відома й абсолютно нешкідлива. Але фармакологія – це наука про механізми дії хімічних речовин на живі системи, і тому ми зобов’язані запропонувати такі механізми. Якщо не абсолютно показові, то принаймні теоретично прийнятні. Можливий метаболічний зсув у бік гліколізу був би хорошим потенційним кандидатом для доказів, але наразі його важко обґрунтувати. Залишається тільки припустити можливу взаємодію електрично модифікованої (в умовах гіпоксії та пов’язаного з нею ацидозу) молекули лактулози з вольтажзалежними кальцієвими каналами та відновленням їхньої активності, яка пригнічена під час гіпоксії.