Роль похідних 1,4-бензодіазепіну та споріднених сполук у вивченні морфофункціональної організації нейрорецепторів ГАМК (огляд літератури)

Анотація

Мета дослідження – узагальнити та систематизувати експериментальні дані щодо властивостей і застосування 1,4-бензодіазепінів і споріднених сполук у вивченні морфофункціональної організації ГАМК-ергічної системи; охарактеризувати структуру кандидатів на роль ендозепінів (агоністів або антагоністів рецепторів); показати на власному досвіді можливість створення оригінальних препаратів на основі знання молекулярної організації рецепторів ГАМК.
Синтез похідних 1,4-бензодіазепіну став потужним поштовхом до створення транквілізаторів нового типу та вивчення молекулярної організації рецепторів ГАМК. На відміну від більшості хімічних сполук, що використовуються як лікарські засоби, вони мають свої власні рецептори (частина ГАМКРК), позначені як бензодіазепінові. Ендогенні агоністи або антагоністи (ендозепіни) бензодіазепінових рецепторів дотепер не знайдені.
Похідні 1,4-бензодіазепіну є найпоширенішими фармакологічними модуляторами, які підсилюють дію ГАМК, що призводить до анксіолітичної, седативної, міорелаксуючої, протисудомної, гіпнотичної, вегетостабілізуючої та аналгетичної дії. Співвідношення всіх цих фармакологічних властивостей у спектрі дії окремого препарату визначає особливості його нейротропного ефекту, клінічні показання та побічні явища, які значно обмежують практичне застосування, особливо за проведення терапії в амбулаторних умовах. До періоду встановлення механізму дії бензодіазепінів і, особливо, молекулярної організації їхніх рецепторів існувала думка про неможливість розділити ці ефекти в одному препараті. Натепер встановлено, що агоністичний вплив на підтипи рецепторів має клінічні наслідки. Седативний і протисудомний ефекти в основному зумовлені зв’язуванням сполук з підтипом α1, тоді як анксіолітичні властивості залежать від модуляції α2- та α5-вміщуючих рецепторів.
Порушення координації рухів відбувається в результаті зв’язування ліганду з підтипами рецепторів α2 і α3, а субодиниця α5 додатково бере участь у навчанні та пам’яті. Антигіпералгезивний ефект БДЗ залежить, головним чином, від α2-субодиниці спинного мозку.
Крім потужної та швидкої фармакотерапевтичної дії цим сполукам притаманна певна адиктивність (лікарська залежність), яка виникає в результаті взаємодії препаратів з α1-рецепторами. Використовуючи селективне націлювання на окремі підтипи рецепторів, можна не тільки забезпечити
основний ефект бензодіазепінів без побічної дії, а й використовувати цей принцип для створення інноваційних лікарських засобів аналгетичної дії, що продемонстровано нами на прикладі сполуки пропоксазепам.