Вплив дигоксину, вальпроату натрію, їхньої комбінації та целекоксибу на вміст нейроактивних амінокислот і активність церебральної Na+, K+-АТФази в мишей з пентилентетразоловим кіндлінгом

Анотація

У наших попередніх дослідженнях встановлено помірну протисудомну активність целекоксибу, а також високу ефективність комбінації дигоксину в субкардіотонічній дозі з широковживаними протиепілептичними препаратами в субефективних дозах на різних моделях первинно-генералізованих хемоіндукованих судом.

Мета дослідження – визначити ефективність цих препаратів на моделі хронічного епілептогенезу, можливий нейрохімічний механізм протисудомної дії дигоксину та целекоксибу per se, а також комбінації дигоксину з вальпроатом натрію. З цією метою визначено їхній вплив на перебіг пентиленте- тразолового (ПТЗ) кіндлінгу, на вміст нейромедіаторних амінокислот (ГАМК, гліцину, глутамату, аспартату) та активність Na+, K+-АТФази в мозку мишей. ПТЗ кіндлінг обраний через максимальну патогенетичну схожість з епілепсією людини.

У дослідженні використано 56 дорослих білих мишей-самок масою 20–24 г. Кіндлінг моделювали уведенням ПТЗ у дозі 30 мг/кг внутрішньоочеревинно протягом 16 днів. Класичний протиепілептичний засіб вальпроат натрію використовували в субефективній дозі (1/2 ED50) 150 мг/кг внутрішньошлунково. Дигоксин вводили підшкірно в попередньо визначеній ефективній протисудомній дозі 0,8 мг/кг, що дорівнює 1/10 LD50. Тварини групи комбінації дигоксину та вальпроату натрію отримували препарати в зазначених вище дозах. Целекоксиб як протизапальний засіб, що має протисудомні властивості, вводили внутрішньошлунково в дозі 4 мг/кг. Вальпроат натрію та целекоксиб вводили за 30 хв, дигоксин – за 15 хв до ПТЗ. Уміст ГАМК, аспартату, глутамату в гомогенаті головного мозку визначали методом високовольтного електрофорезу, гліцину – методом тонкошарової хроматографії. Активність Na+, K+-АТФази вимірювали в синаптосомальних мембранах.

Протягом 16 днів целекоксиб не впливав на клінічний перебіг кіндлінгу, у той час як вальпроат натрію та дигоксин показали помірну ефективність, а комбінація вальпроат + дигоксин чинила повний захисний ефект щодо судом. Встановлено статистично значуще зниження вмісту ГАМК, гліцину та підвищення вмісту глутамату, аспартату, а також майже дворазове зниження активності Na+, K+-АТФази в мозку нелікованих тварин. Усі препарати (меншою мірою – целекоксиб, найбільшою – комбінація вальпроат + дигоксин) сприяли нормалізації балансу нейромедіаторних амінокислот. Водночас усі препарати, окрім дигоксину per se, значно підвищували активність Na+, K+-АТФази (максимально – комбінація вальпроат + дигоксин). Таким чином, комбінація вальпроату натрію з дигоксином за протисудомною ефективністю, а також за впливом на нейрохімічні механізми конт- ролю збудливості нейронів значно перевершувала ефект цих препаратів per se та целекоксибу. Виразне потенціювання протисудомної активності вальпроату натрію з дигоксином визначає доцільність подальшого поглибленого вивчення механізмів дії цієї комбінації як перспективного підходу до лікування епілепсії.