Комплексний підхід до розробки та створення комп'ютерної програми віртуального скринінгу антиоксидантної активності
pdf

Ключові слова

антиоксидантна активність, скавенджери NO, віртуальний скринінг, комп’ютерна програма прогнозу, квантово-хімічні дескриптори

Анотація

Патогенез багатьох поширених захворювань людини (у тому числі патології серцево-судинної системи, дихальних шляхів, злоякісні новоутворення) має досить чітко окреслену вільнорадикальну фазу. Тому важливим завданням сучасної фармакології є пошук і створення високоефективних антиоксидантів. Для попередньої оцінки антиоксидантної активності (АОА) розробляються інформаційні технології та комп’ютерні програми віртуального скринінгу. Тому розробка підходів до створення комп’ютерних програм прогнозу АОА, а саме, скавенджерів NO, є перспективним і актуальним напрямом сучасної фундаментальної медицини. Мета дослідження – на підставі комплексного математико-теоретичного підходу та результатів фармакологічних досліджень в ряду похідних ксантину розробити високоселективну програму віртуального скринінгу АОА. Як об’єкт дослідження було відібрано 122 сполуки, похідні ксантиніл-7-ацетатних і ксантиніл-8тіоацетатних кислот і 3-R-гідроксиметилксантинів. Для цих сполук були проведені квантово-хімічні розрахунки енергетичних дескрипторів молекулярних орбіталей, а також проведено дослідження АОА in vitro за інгібуванням NO в системі фотоіндукованого окиснення нітропрусиду натрію. Проведено розрахунок кореляційної залежності між квантово-хімічними параметрами сполук і АОА за інгібуванням NO. Показано використання електронно-топологічного підходу, який дозволяє здійснювати пошук молекулярних фрагментів – ознак активності. Були розраховані квантово-хімічні параметри досліджуваних молекул за допомогою методу CNDO/2. Розраховані показники енергії граничних орбіталей (НВМО, ВЗМО), показники абсолютної жорсткості та абсолютної електричної негативності молекули. На підставі цих даних розраховані показники реактивного індексу. Розрахована залежність антиоксидантної дії (інгібування NO) речовин від їхніх квантово-хімічних дескрипторів і визначена функція їхньої залежності. Визначено кореляційну залежність АОА від квантово-хімічних показників. Для створення програмного забезпечення з метою скринінгу потенційних скавенджерів NO були обрані квантово-хімічні дескриптори. Причому, виходячи з хімічної природи та реакційної здатності активних форм азоту, особливу увагу слід приділити енергіям вищої зайнятої та нижчої вакантної молекулярних орбіталей, а також індексу реактивності Фукуї. Розроблена на основі комплексного підходу (сукупності теоретичних концепцій, математичних методів і правил, й алгоритмів, що їх реалізують), нова комп’ютерна програма прогнозу є високоефективним інструментом віртуального скринінгу скавенджерів NO в ряду нових синтезованих структурно-східних азагетероциклів, що доведено обчислювальним тестуванням і підтверджено експериментальними дослідженнями. Так, застосування нової комп’ютерної програми для прогнозу АОА дозволило виявити в знов синтезованої сполуки– гідразиду 8-бензиламінотеофілініл-7-оцтової кислоти (С-3) властивості скавенджера NO, що було підтверджено в дослідах in vitro. 

https://doi.org/10.33250/14.01.043
pdf